MAKALAH INTERAKSI OBAT “PROSPEK KLINIK INTERAKSI OBAT”

                 

BAB I

PENDAHULUAN

A.     Latar Belakang

Dengan meningkatnya kompleksitas obat-obat yang digunakan dalam pengobatan pada saat ini, dan berkembangnya polifarmasi maka kemungkinan terjadinya interaksi obat makin besar. Interaksi obat perlu diperhatikan karena dapat mempengaruhi respon tubuh terhadap pengobatan (Quinn and Day, 1997). Interaksi obat didefinisikan sebagai modifikasi efek suatu obat akibat obat lain yang diberikan pada awalnya atau diberikan bersamaan, sehingga keefektifan atau toksisitas satu obat atau lebih berubah (Fradgley, 2003).

Obat dapat berinteraksi dengan obat lain maupun dengan makanan atau minuman yang

dikonsumsi oleh pasien. Hal ini dapat terjadi karena dalam kehidupan sehari-hari, tidak jarang seorang penderita mendapat obat lebih dari satu macam obat, menggunakan obat ethical, obat bebas tertentu selain yang diresepkan oleh dokter maupun mengkonsumsi makanan dan minuman tertentu seperti alkohol, kafein. Perubahan efek obat akibat interaksi obat dapat bersifat membahayakan dengan meningkatnya toksisitas obat atau berkurangnya khasiat obat. Namun, interaksi dari beberapa obat juga dapat bersifat menguntungkan seperti efek hipotensif diuretik bila dikombinasikan dengan beta-bloker dalam pengobatan hipertensi (Fradgley, 2003).

Jankel & Speedie (1990) mengemukakan kejadian interaksi obat pada pasien rawat inap

2,2 % hingga 30 %, dan berkisar 9,2 % - 70,3 % pada pasien di masyarakat. Diantaranya terdapat 11 % pasien yang benar-benar mengalami gejala akibat interaksi obat. Penelitian lain pada 691 pasien, ditemukan 68 (9,8%) pasien masuk rumah sakit karena penggunaan obat dan 3 (0,4 %) pasien disebabkan oleh interaksi obat (Stanton et al., 1994). Suatu survei mengenai insiden efek

samping penderita rawat inap yang menerima 0–5 macam obat adalah 3,5 %, sedangkan yang mendapat 16–20 macam obat 54 %. Peningkatan insidens efek samping yang jauh melebihi

peningkatan jumlah obat diperkirakan akibat terjadinya interaksi obat (Setiawati, 1995).

Mekanisme interaksi obat dapat dibagi menjadi interaksi yang melibatkan aspek farmakokinetika obat dan interaksi yang mempengaruhi respons farmakodinamik obat. Interaksi farmakikinetik dapat terjadi pada beberapa tahap, meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme, atau ekskresi. Interaksi farmakodinamik adalah interaksi di mana efek suatu obat diubah oleh obat lain pada tempat aksi (Fradgley, 2003). Beberapa kejadian interaksi obat sebenarnya dapat diprediksi sebelumnya dengan mengetahui efek farmakodinamik serta mekanisme farmakokinetika obat-obat tersebut. Pengetahuan mengenai hal ini akan bermanfaat dalam melakukan upaya pencegahan terhadap efek merugikan yang dapat ditimbulkan akibat interaksi obat (Quinn and Day, 1997).

Perubahan efek obat akibat interaksi obat sangat bervariasi diantara individu karena

dipengaruhi oleh berbagai faktor seperti dosis, kadar obat dalam darah, rute pemberian obat,

metabolisme obat, durasi terapi dan karakteristik pasien seperti umur, jenis kelamin, unsur genetik dan kondisi kesehatan pasien (Fradgley, 2003). Tidak semua interaksi obat akan bermakna secara signifikan, walaupun secara teoritis mungkin terjadi. Banyak interaksi obat yang kemungkinan besar berbahaya terjadi hanya pada sejumlah kecil pasien. Namun demikian seorang farmasis perlu selalu waspada terhadap kemungkinan timbulnya efek merugikan akibat interaksi obat ini untuk mencegah timbulnya resiko morbiditas atau bahkan mortalitas dalam pengobatan pasien.

BAB II

KAJIAN PUATAKA

A.1 Interaksi Obat

Interaksi obat merupakan salah satu drug related problems (DRPs) yang dapat mempengaruhi outcome terapi pasien. Interaksi obat adalah peristiwa di mana aksi suatu obat diubah atau dipengaruhi oleh obat lain yang diberikan bersamaan. Kemungkinan terjadinya peristiwa interksi harus selalu dipertimbangkan dalam klinik, manakala dua obat atau lebih diberikan secara bersamaan atau hampir bersamaan. Tidak semua interaksi obat membawa pengaruh yang merugikan, beberapa interaksi justru diambil manfaatnya dalam praktek pengobatan, misalnya saja peristiwa interaksi antara probenesid dengan penisilin, di mana probenesid akan menghambat sekresi penisilin di tubuhi ginjal, sehingga akan memperlambat ekskresi penisilin dan mempertahankan penisilin lebih lama dalam tubuh. Interaksi dapat membawa dampak yang merugikan kalau terjadinya interaksi tersebut sampai tidak dikenali sehingga tidak dapat dilakukan upaya-upaya optimalisasi. Secara ringkas dampak negatif dari interaksi ini kemungkinan akan timbul sebagai,
- Terjadinya efek samping,
- Tidak tercapainya efek terapetik yang diinginkan.
Angka kejadian (incidence) dari interaksi obat tidak terlalu jarang dalam klinik. Menurut laporan diperkirakan + 7% dari kejadian efek samping obat disebabkan karena peristiwa interaksi obat, dan kurang lebih 1/3 dari pasien pasien yang meninggal karena efek samping obat (+ 4% dari kematian di rumah sakit ) dikarenakan oleh interaksi obat. Peristiwa interaksi ini menjadi pokok yang penting untuk selalu diperhatikan dengan melihat kebiasaan peresapan polifarmasi yang ada dalam praktek. Sebagai contoh, setiap pasien yang datang ke Puskesmas rata-rata akan medapat obat + 4 jenis pada saat yang bersamaan. Walaupun secara teoritik atau eksperimental kemungkinan terjadinya interaksi sangat beraneka-ragam tetapi tidak semua interaksi tersebut bermakna atau penting dalam klinik. Perubahan ini hanya menyangkut interaksi yang penting secara klinik. Kepentingan klinik ini secara sekali lagi dilihat dari dampak yang terjadi apakah mempengaruhi terjadinya efek toksis ataukah menyebabkan kegagalan tercapainya efek terapik.

A.2. Pembagian dan Mekanisme Interaksi
Interaksi obat berdasarkan mekanismenya dapat dibagi menjadi 3 golongan besar,
1. Interaksi farmasetik,
2. Interaksi famakokinetik,
3. Interaksi farmakodinamik.

BAB III

PEMBAHASAN

1. Interaksi farmasetik
Interaksi ini merupakan interaksi fisiko-kimiawi di mana terjadi reaksi fisiko-kimiawi antara obat-obat sehingga mengubah (menghilangkan) aktifitas farmakologik obat. Yang sering terjadi misalnya reaksi antara obat-obat yang dicampur dalam cairan secara bersamaan, misalya dalam infus atau suntikan . Campuran penisilin (atau antibiotika beta-laktam yang lain) dengan aminoglikosida dalam satu larutan tidak dianjurkan. Walaupun obat-obat ini pemakaian kliniknya sering bersamaan, jangan dicampur dalam satu suntikan.

Beberapa tindakan hati-hati (precaution) untuk menghindari interaksi farmasetik ini mencakup,
·  Jangan memberikan suntikan campuran obat kecuali kalau yakin betul bahwa tidak ada interaksi antar masing-masingobat.
·  Dianjurkan sedapat mungkin juga menghindari pemberian obat bersama-sama lewat infus.
·  Selalu perhatikan petunjuk pemberian obat dari pembuatnya (manufacturer leaflet), untuk melihat peringatanperingatan pada pencampuran dan cara pemberian obat (terutama untuk obat-obat parenteral misalnya injeksiinfus dan lain-lain)

·  Sebelum memakai larutan untuk pemberian infus, intravenosa atau yang lain, perhatikan bahwa tidak ada
perubahan warna, kekeruhan, presipitasi dan lain-lain dari larutan.
·  Siapkan larutan hanya kalau diperlukan saja. Jangan menimbun terlalu lama larutan yang sudah dicampur,
kecuali untuk obat-obat yang memang sudah tersedia dalam bentuk larutan seperti metronidazol , lidakoin dan
lain-lain.
·  Botol ifus harus selalu diberi label tentang jenis larutannya, obat-obat yang sudah dimasukkan, termasuk dosis dan dan waktunya.
·  Jika harus memberi per infus dua macam obat, berikan lewat 2 jalur infus, kecuali kalau yakin tidak ada interaksi. Jangan ragu-ragu konsul apoteker rumah sakit.

2. Interaksi farmakokinetik
Interaksi dalam proses farmakokinetik yaitu absorpsi, distribusi,metabolisme dan ekskresi (ADME) dapat meningkatkan atau menurunkan kadar plasma obat. Interaksi obat secara farmakokinetik yang terjadi pada suatu obat tidak dapat di ekstrapolasikan (tidak berlaku) untuk obat lainya meskipun masih dalam satu kelas terapi,  disebabkan karena adanmya perbedaan  sifat fisikokimia, yang menghasilkan sifat farmakokinetik yang berbeda.

 Cth: interaksi farmakokinetik oleh simetidin tidak dimiliki oleh H₂-bloker lainya; interaksi oleh terfenadin, aztemizole tidak dimiliki oleh antihistamin non sedatif lainya.

v  Interaksi yang terjadi pada proses absorpsi gastrointestinal

Mekanisme interaksi yang melibatkan absorpsi gastrointestinal dapat terjadi melalui beberapa cara:

1.      Secara langsung sebelum absorpsi

2.      Terjadi perubahan pH cairan gastrointestinal

3.      Penghambatan transport aktif gastrointestinal

4.      Adanya perubahan flora usus

5.      Efek makanan.

Interaksi yang terjadi secara langsung sebelum obat di absorpsi

Contohnya:  interaksi antibiotika ( tetrasiklin, fluorokuinolon) dengan besi (fe) dan antasida yang mengandung Al,Ca,Mg terbentuk senyawa chelate yang tidak larut sehingga obat antibiotika tidak diabsorpsi. Obat-obat seperti digoksin, siklosporin, asam valproat menjadi inaktif jika diberikan bersama adsorben (koalin, charcoal) atau anionic exhange resins (kolestiramin, kolestipol)

            Terjadinya perubahan pH cairan gastrointestinal, 

Misalnya; peningkatan pH karena adanya antasida, penghambat H₂  ataupun penghambat pompa-proton akan menurunkan absorpsi basa-basa lemah (msl; ketokonazol,itrakonazol) dan akan meniongkatkan absorpsi  obat-obat asam lemah (msl; glibenklamid, glipizid, tolbutamid), peningkatan pH cairan gastrointestinal akan menurunkan absorpsi antibiotika golongan selafosforin seperti sefuroksim aksetil dan sefpodoksim proksetil.

            Mekanisme interaksi melalui penghambatan transport aktif gastrointestinal,

Misalnya grapefruit juice, yakni suatu inhibitor protein tranporter uplake pump mdi saluran cerna, akan menurunkan bioavailabilitas beta-bloker dan beberapa antihistamin (misl; fexofenadin) jika diberikan bersama-sama. Pemberian digoksin bersama inhibitor  transforter efflux pump p-glikoprotein(ketokonazol, amiodarone, quinidin) akan meningkatkan kadar plasma digoksin sebesar 60-80% dan menyebabkan menurunya ekskresi lewat empedu, dan menurunkan ekskresinya oleh sel-sel tubulus ginjal proksimal.

            Adanya perubahan flora usus,

Misalnya akibat penggunaan antibiotika yang luas yanmg mensuspresi flora usus dapat menyebabkan menurunya konversi obat menjadi komponen akti. Efek makanan terhadap absorbsi terlihat misalnya pada penurunan absorbsi penisilin, rifampisin, INH, atau peningkatan absorpsi HCT, fenitoin  nitrofurantoin, halofantrin, albendazol, mebendazol karena pengaruh adanya makanan,makanan juga dapat menurunkan metabolisme.

v  Interaksi yang terjadi pada proses ekskresi obat

Mekanisme interaksi obat dapat terjadi pada proses ekskresi melalui empedu dan pada sirkulasi enterohepatik, sekresi rubuli ginjal, dan karena terjadinya perubahan pH urin. Gangguan dalam ekskresi melalui empedu terjadi akibat kompetisi antara obat dan metabolit obat untuk sistem transport yang sama, contohnya  kuinidin menurunkan ekskresi empedu probenesid menurunkan ekskresi empedu rifampisin. Obat-obat yang menghambat p-glikoprotein di intestin akan meningkatkan bioavailabilitas substrat p-glikoprotein di ginjal dapat menurunkan ekskresi ginjal substrat. Contoh itrakonazol, suatu inhibitor P-glikoprotein di ginjal akan menurunkan klirens ginjal digoksin (substrat p-glikoprotein) jika diberikan bersama-sama sehingga kadar plasma dengan digoksin akan meningkatkan.

Sirkulasi enterohepatik dapat diputuskan atau diganggu dengan mengikat obat yang dibebaskan  atau dengan mensupresi flora usus yang menghidrolisis konjugat obat , sehingga obat tidak dapat direabsorbsi. Contoh colestiramin suatu binding agents, akan mengikan parent drug (misalnya warfarin,digoksin sehingga reabsorbsinya terhambat dan klirens meningkat.Antibiotik berspektrum luas (misalnya rifampisin, neomisin) yang mensupresi flora usus dapat mengganggu sirkulasi enterohepatik metabolit konjugat obat (misalnya kontrasepsi oral/hormonal) sehingga konjugat tidak dapat di hidrolisis dan reabsorpsinya terhambat dan berakibat efek kontra sepsi menurun.

3.Interaksi farmakodinamik

Obat-obat yang menghambat p-glikoprotein di intestin akan meningkatkan bioavailabilitas substrat p-glikoprotein di ginjal dapat menurunkan ekskresi ginjal substrat. Contoh itrakonazol, suatu inhibitor P-glikoprotein di ginjal akan menurunkan klirens ginjal digoksin (substrat p-glikoprotein) jika diberikan bersama-sama sehingga kadar plasma dengan digoksin akan meningkatkan.

Sirkulasi enterohepatik dapat diputuskan atau diganggu dengan mengikat obat yang dibebaskan  atau dengan mensupresi flora usus yang menghidrolisis konjugat obat , sehingga obat tidak dapat direabsorbsi. Contoh colestiramin suatu binding agents, akan mengikan parent drug (misalnya warfarin,digoksin sehingga reabsorbsinya terhambat dan klirens meningkat.

            penggunaan diuretik kuat (misal furosemid) yang menyebabkan perubahan keseimbangan cairan dan elektrolit seperti hipokalemia,dapat meningkatkan toksisitas digitalis jika diberikan bersama sama. Pemberian furosemid bersama relaksan otot (misal, d-tubokurarin) menyebabakan paralisis berkepanjangan. Sebaliknya penggunaan diuretik hemat kalium

( spironolakton, amilorid) bersama dengan penghambat ACE (katopril) menyebabkan hiperkalemia. Kombinasi anti hipertensi dengan obat-obat anti inflamasi non-steroid (NSAID) yang menyebabkan retensi garam dan air terutama pada penggunaan jangka lama dapat menurunkan efek antihipertensi.

v  Implikasi klinis interaksi obat

Interaksi obat sering dianggap sebagai sumber terjadinya efek samping obat ( adverse drug reactions ) yakni jika metabolisme suatu obat indeks terganggu akibat adanya obat lain (precipitant) dan menyebabkan peningkatan kadar plasma obat indeks sehingga terjadi toksistas. Selain itu interaksi antar obat dapat menurunkan efikasi obat. Interkasi obat demikian tergolong sebagai interkasi obat “ yang tidak dikehendaki” atau Adverse drug intteractions (ADIs). Meskipun demikian, beberapa interkasi obat tidak selalu harus dihindari karena tidak selamanya serius untuk mencederai pasien.

Interaksi obat  atau bermakna klinis

Contoh obat-obat yang interaksinya bermakna klinis :

·         Obat yang rentang terapinya sempit Antiepilepsi, digoksin, lithium, siklosporin, teofilin dan warfarin.

·         Obat yang memerlukan pengaturan dosis teliti Obat antidiabetes oral, antihipertensi

·         Penginduksi enzim Asap rokok, barbiturat (contoh fenobarbital), fenitoin, griseofulvin, karbamazepin, rifampisin

·         Penghambat enzim Amiodaron, diltiazem, eritromisin, fluoksetin, ketokonazol, metrodinazol, natrium valproat, simetidin, ciprofloksasin., verapamil.

v  Interaksi obat yang tidak dikehendaki

Interaksi obat yang tidak dikehendaki (ADIs) mempunyai implikasi klinis jika: (1) obat indeks mempunyai batas keamanan sempit; (2) mula kerja (onset of actions) obat cepat, terjadi dalam waktu 24 jam; (3) dampak ADIs berdampak serius atau berpotensi fatal dan mengancam kehidupan; (4) indeks dan obat presipitan lazim digunakan dalam praktek klinik secaea bersamaan dalam kombinasi.

Banyak faktor berperan dalam terjadinya ADIs yang bermakna secara klinik, antara lain faktor usia, faktor penyakit, gemetik, dan penggunaan obat-obat preskripsi bersama-sama beberapa obat-obat otc sekaligus. Usia lanjut lebih rentan mengalami interaksi obat pada penderita diabetes melitus usia lanjut yang di sertai menurunnya fungsi ginjal, pemberian penghambat ACE (misal; kapstoril) bersama diuretik hemat kalium (misal: spironolakton, amilorid, triamteren) menyebabkan terjadinya hiperkalemia yang mengancam kehidupan. Beberapa penyakit seperti penyakit hati kronik dan kongesti hati menyebabkan penghambatan metabolisme obat-obat tertentu yang di metabolisme di hati (misalnya simetidin) sehingga toksisitasnya dapat meningkat. Pemberian relaksans otot bersama aminoglikosida pada penderita miopati, hipoklemia, atau disfungsi ginjal, dapat  menyebabkan otot meningkat dan kelemahan otot meningkat

Polimorfisme adalah salah satu faktor genetik yang berperan dalam interaksi obat. Pemberian fenitoin bersama INH pada kelompok polimorfisme asetilator lambat dapat menyebabkan toksisitas fenitoin meningkat. Obat-obat OTC seperti antasida, NSAID dan rokok yang banyak digunakan secara luas dapat berinteraksi dengan banyak sekali obat-obat lain. Ringkasan beberapa interaksi obat yang berpotensi serius tergambar paada TABEL 2!

v  Interkasi obat yang dikehendaki

Adakalanya penambahan obat lain justru diperlukan untuk meningkatkan atau mempertahankan kadar plasma obat-obat tertentu sehingga diperoleh efek terapik yang diharapkan. Selain itu, penambahan obat lain diharapkan dapat mengantisipasi atau mengantagonis efek obat yang berlebihan. Penambahan obat lain diharapkan dapat mengantisipasi atau mengantagonis efek obat yang berlebihan. Penambahan obat lain dalam bentuk kombinasi (tetap ataupun tidak tetap) kadang-kadang disebut pharmacoenhancement, juga sengaja dilakukan untuk mencegah perkembangan resistensi , meningkatkan kepatuhan , dan menurunkan biaya terapi karena mengurangi regimen dosis obat yang harus diberikan.

Tabel 1 adalh contoh contoh interaksi antar obat yang diharapkan menghasilkan efek yang dikehendaki.

Kombinasi suatu anti aritmia yang memiliki waktu paruh singkat misalnya prokainamid, dengan simetidin dapat mengubah parameter farmakokinetik prokainemid. Simetidin akan mempengaruhi waktu paruh prokainemid dan memperlambat eliminasinya. Dengan demikian frekuensi pemberian dosis prokainemid sebagai anti aritmia dapat dikurangi dari setiap 4-6 jam menjadi setiap 8 jam/hari, sehingga kepatuhan dapat ditingkatkan.

Dalam regimen pengobatan HIV, diperlukan kombinasi obat-obat penghambat protease untuk terapi HIV dengan tujuan mengubah profil farmakokinetik obat-obat tersebut. Misalnya, penghambat protease lopinavir jika diberikan tunggal menunjukan bioavailabilitas rendah sehingga tidak dapat mencapai kadar plasma yang memadai sebagai antivirus. Dengan mengombinasikan lopinavir dengan ritonavir dosis rendah, maka bioavailabilitas lopinavir akan meningkat dan obat mampu menunjukan efikasi sebagai antiviral. Ritonavie dosis rendah tidak memiliki efek antiviral namun cukup adekuat untuk menghambat metabolisme lopinavir oleh CYP3A4 di usus dan hati.

Kombinasi obat-obat anti malaria dengan mula kerja cepat tetapi waktu paruhnya singkat (misal, artemisinin) dengan obat anti malaria lain yang memiliki waktu paruh lebih pamjamg akan meningkatkan efektivitas obat anti malaria tersebut dan mengurangi relaps. Kombinasi obat-obat anti tuberkolosis diharapkan akan memperlambat terjadinya resistens

Tabel 1. Daftar Isozim CYP, substrat, inhibitor dan indukator CYP

Isoenzim CYP	SUBSTRAT	INHIBITOR	INDUKATOR
CYP2D6 CYP2CI9 CYP3A4/5 CYP1A2	Amitriptilin Β-bloker Debrisokuin Fenasetin Haloperidol Kodein Metropolol Metoklopramid Prokainamid Propranolol Tramadol Diazepam Flunitrazepam Heksobarbital Imipramin Klomipramin Lansorplazol Kontraseptik oral Astemizol Asetaminofen Cisapride Terfenadin Triazolan Midazolam Felodipin Karbamazepin Sinva-/lovastatin Teofilin Kofein Klozapin Warfarin	Amiodarone Celecoxib Difenhidramin Flufenazin Halofantrin Klorpromazin Kuinidin Metadon Ranitidin Ritonavir Simetidin Fluoksetin Indomeazin Ketokonazol Omeprazol Probenesid Ritonavir Simetidin Ketokonazol Itrakenazol Eritomisin Klaritomisin Grapefruit juice  Ritonavir Diltiazem Siprofloksasin fluvoksamin	Rifampisin Karbamazepin Fenobarbital Prednison Rifampisin Dexametazon Etanol Rifampisin INH Rifampisin Karbamazepin Barbiturat Asap rokok Charcoal grill-meat

Tabel 2. Ikhtisar Beberapa Interaksi Obat Serius

Interaksi	Efek potensial	Waktu mula Munculnya efek	Keterangan dan Rekomendasi
Warfarin dengan sipoflokasin,klaritomisin, eritomisin, metronidazol, atau ko-trimoksazol Warfarin dengan asetaminofen Warfarin dengan asetosal Warfarin dengan NSAID Flurokuinolon dengan kation di/trivalen atau sucralfate Karbamazepin dengan simetidin, eritromisin, klraitromisin atau flukonazol Fenobarbital dengan simetidin, eritromisin , klaritomisin atau flukonazol Fenitoin dengan rifampisin	Efek warfarin meningkat Perdarahan meningkat, INR meningkat Perdarahan meningkat, INR meningkat Perdarahan meningkat, INR meningkat Absorpsi fluorokuinolon menurun Kadar plasma karbamazepin meningkat Kadar plasma fenobarbital meningkat Kadar plasma Fenitoin menurun	Umumnya dalam waktu 1 minggu Setiap waktu Setiap waktu Setiap waktu Setiap waktu Umumnya dalam waktu 1 minggu Umumnya dalam waktu 1 minggu Umumnya dalam waktu 1 minggu	Pilih / ganti antibiotika alternative Sedapat mungkin dosis asetaminofen terendah, monitor INR Batasi dosis asetosal 100mg/hari dan monitor INR Sedapat mungkin hindari penggunaan obat-obat tsb bersamaan. Jika diperlukan penggunaan bersama, gunakan inhibitor cox-2 dan monitor INR Beri jarak waktu pemberian 2-4 jam Monitor kadar plasma karbamazepin Kemakanan secara klinis masih belum mapan. Monitor kadar plasma fenobarbital Kemakanan secara klinis masih belum mapan. Monitor kadar plasma

A.4. Dampak Klinik Interaksi Obat
Secara teoritis banyak sekali interaksi yang mungkin terjadi dengan mekanisme yang telah diuraikan di muka.
Namun demikian, tidak semuanya memberikan dampak klinik yang penting. Dampak klinik akan sangat tergantung pada ciri-ciri obat obyek (lihat II.1.), yakni:
- Profil hubungan dosis (kadar) dengan respons dari obat obyek. Untuk obat-obat dengan kurva kadar vs. respons yang curam (steep dose-response curve), di mana perubahan sedikit kadar atau jumlah obat akan berpengaruh besar terhadap efek obat, maka setiap perubahan kadar karena interaksi obat akan memberikan perubahan efek yang sangat berarti.
- Obat-obat dengan resiko toksik: terapetik yang rendah (low toxic:therapeutic ratio), atau sering dikenal juga
sebagai obat dengan lingkup terapi sempit.

Di samping kedua hal di atas, makna klinik interaksi obat juga akan sangat tergantung kepada jenis dari efek yang terjadi, terutama untuk interaksi farmakodinamik, yakni apabila efek obat obyek yang mengalami perubahan tersebut merupakan efek farmakologik utama/penting terhadap timbulnya efek terapetik maupun efek toksik dari obat. Misalnya perubahan sedikit saja dari efek antikoagulasi, bisa terjadi perdarahan atau kegagalan antikoagulasi.
Secara ringkas, makna klinik yang bisa terjadi ada 2 macam, yakni:
- Meningkatnya efek toksik baik disertai dengan meningkatnya kadar obat obyek atau tidak.
- Kegagalan efek terapetik.

Metodologi

Bahan

Bahan dan sumber data diperoleh dari kartu rekam medis pasien dan resep rawat jalan.

Majalah Farmasi Indonesia, 17(4), 2006 179

Prosedur penelitian

Jenis penelitian adalah deskriptif. Pengambilan data dilakukan secara retrospektif. Penelitian interaksi obat pada pasien rawat inap dilakukan melalui pengambilan 90 sampel (α = 95 % dan d=10 %) kartu rekam medis pasien geriatrik di SMF Penyakit Dalam antara bulan Juni hingga September 2003. Sedangkan untuk rawat jalan diambil 120 sampel (α = 95% dan d = 10 %) resep pada Pelayanan Obat Haspita Farma antara bulan Juli

hingga Desember 2003 (Lemeshow et..al.). Pengambilan sampel dilakukan secara simple random sampling (acak sederhana) . Data yang diperlukan dicatat pada lembar pengumpul data, meliputi : nama obat, dosis, aturan pakai , cara pemberian, dan lama pemberian.

Analisis

Evaluasi interaksi obat dilakukan secara teoritik berdasarkan studi literatur. Analisis data menggunakan metode statistik deskriptif. Ditentukan persentase terjadinya interaksi obat-obat dan obat-makanan pada rawat inap maupun rawat jalan. Persentase makanisme interaksi obat baik yang mengikuti mekanisme interaksi farmakokinetik maupun farmakodinamik serta menentukan jenisjenis obat yang sering berinteraksi.

Dari hasil penelitian diperoleh interaksi obat terjadi pada 59% kasus pasien rawat inap dan 69 % resep rawat jalan. Pada pasien rawat inap ditemukan 125 kejadian interaksi obat

Gambar 1. Frekuensi interaksi obat-obat dan obat-makanan pada

pasien rawat jalan dan rawat inap

Gambar 2. Persentase pola mekanisme interaksi obat pasien rawat

inap dan pasien rawat jalan

terdiri dari 48 jenis interaksi obat-obat dan 77 interaksi obat-makanan, sedangkan pada pasien

rawat jalan ditemukan 128 kejadian interaksi obat meliputi 47 kasus interaksi obat-obat dan 81 kasus interaksi obat-makanan (Gambar 1). Kejadian interaksi obat yang cukup tinggi

diatas 50 % pada hasil penelitian perlu mendapat perhatian farmasis. Apabila mengacu pada tujuan utama pelayanan kefarmasian (pharmaceutical care) untuk meminimalkan resiko pada pasien, maka memeriksa adanya interaksi obat pada pengobatan pasien merupakan salah

satu tugas utama farmasis. Jumlah kejadian interaksi obat pada pasien rawat inap geriatri cukup tinggi (125 kejadian). Tingginya angka kejadian interaksi obat ini berkaitan dengan banyaknya obat yang dikonsumsi pasien akibat beragam penyakit yang muncul pada usia geriatri.

Mekanisme interaksi obat dapat dibagi menjadi interaksi farmakokinetika dan interaksi

farmakodinamik. Beberapa jenis obat belum diketahui mekanisme interaksinya secara tepat

(unknown). Pada pasien rawat inap pola mekanisme interaksi obat farmakokinetik 36 %, farmakodinamik 16 % dan unknown 48 %. Sedangkan pada rawat jalan interaksi farmakokinetik 72 %, famakodinamik 19% dan unknown 9.% (Gambar 2). Jenis obat yang mengalami interaksi obat baik pada rawat jalan dan rawat inap pada Tabel I dan Tabel II. Sebagian besar interaksi obat ini bersifat merugikan dan hanya sebagian kecil saja yang bersifat menguntungkan yaitu pada interaksi obat-makanan obat-obat diazepam, propanolol yang menyebabkan peningkatan absoprsi obat.

Dampak interaksi obat yang bersifat merugikan dalam penelitian ini : berkurangnya bioavailabilitas suatu obat akibat gangguan absorpsi (ciprofloksacin-makanan, antasida-kaptopril), peningkatan toksisitas obat (lasix-digoksin, ciprofloksacin-doxorubicin), timbulnya efek nefrotoksik (lasix-ceftriakson), bersifat antagonis terhadap efek obat lain ( asetosal/AINS

melawan efek antihipertensi kaptopril) (Stockley, 1999). Adapun jenis obat yang mengalami interaksi obat-obat pada penderita rawat jalan dan rawat inap di RS Dr. Sardjito Yogyakarta pada Tabel I dan Tabel II.

Hal lain yang perlu diperhatikan adalah relevansi atau signifikansi klinis dari interaksi

obat yang terkait dengan jenis dan besarnya

Tabel I. Jenis obat yang mengalami interaksi obat-obat pada penderita rawat jalan di RS Dr. Sardjito Yogyakarta.

NO	Jenis obat yang berinteraksi	Mekanisme interaksi	Tingkat signifikasi	Jumlah kasus
1	Isoniasid-Rifampisin	farmakokinetika	1	9
2	Fenobarbital-Fenitoin	farmakokinetika	4	6
3	Fenitoin-Asam folat	farmakokinetika	2	6
4	Teofilin -Salbutamol	farmakodinamika	5	5
5	Asam folat-Fenobarbital	farmakokinetika	Tidak diketahui	4
6	Diazepam-Parasetamol	farmakokinetika	Tidak diketahui	2
7	Digoksin-Spironolakton	farmakokinetika	2	2
8	Etambutol-Isoniasid	unknown	Tidak diketahui	2
9	Furosemid-Digoksin	farmakodinamika	1	2
10	Antasid-Ranitidin	Farmakokinetika	Tidak diketahui	1
11	Kaptopril-Spironolakton	Unknown	1	1
12	Diklofenak-Ranitidin	Farmakodinamik	Tidak diketahui	1
13	Fluoksetin-Amitriptilin	Farmakokinetika	2	1
14	Parasetamol-Fenobarbital	Farmakokinetika	4	1
15	Parasetamol -fenitoin	Farmakokinetika	2	1
16	Salbutamol-Prednison	Farmakodinamik	Tidak diketahui	1
17	Teofilin-Prednison	Farmakokinetika	4	1
18	Trihexifenidil-Klorpromazin	Unknown	2	1

Jumlah 47

(Stockley, 1999

Tabel II. Jenis obat yang mengalami interaksi obat-obat pada penderita rawat inap geriatri di RS Dr.Sardjito Yogyakarta.

NO	Jenis obat yang berinteraksi	Mekanisme interaksi	Tingkat signifikasi	Jumlah kasus
1	Kaptopril- Furosemid	Farmakodinamik	3	7
2	Kaptopril -Alupurinol	Unknown	4	1
3	Kaptopril -Asetosal	Farmakodinamik	2	5
4	Parasetamol-Metoklopramid	Farmakokinetik	Tidak diketahui	1
5	Doxorubicin-Siklofosfamid	Unknown	Tidak diketahui	1
6	Fenitoin-Metronidazol	Farmakokinetik	4	1
7	Simetidin-Metronidazol	Farmakokinetik	5	1
8	Ranitidin-Siklofosfamid	Farmakokinetik	Tidak diketahui	1
9	Prednison-Siklofosfamid	Farmakodinamik	5	1
10	Furosemid-Seftriakson	Unknown	Tidak diketahui	9
11	Ranitidin-Siprofloksasin	Farmakokinetik	Tidak diketahui	1
12	Insulin-Asetosal	Farmakokinetik	2	2
13	Digoksin -Alopurinol	Unknown	Tidak diketahui	1
14	Digoksin- Bisakodil	Unknown	Tidak diketahui	1
15	Digoksin- Furosemid	Farmakodinamik	1	1
16	Digoksin-asetosal	Farmakokinetik	Tidak diketahui	2
17	Ranitidin-Sukralfat	Unknown	Tidak diketahui	1
18	Diazepam-Fraksiparin	Farmakodinamik	Tidak diketahui	2
19	Asetosal-Fraksiparin	Farmakokinetik	2	2
20	Isosorbit Dinitrat-Metronidazol	Unknown	Tidak diketahui	1
21	Siprofloksasin- Metronidazol	Unknown	Tidak diketahui	1
22	Kaptopril-Antasida	Unknown	Tidak diketahui	1
23	Ranitidin-Gibenklamid	Farmakokinetik	4	1
24	Siprofloksasin-Doxorubicin	Unknown	4	1
25	Furosemid-Ketoprofen	Unknown	Tidak diketahui	11
		jumlah		48

 Signifikasi klinis terbagi atas lima kategori tingkat signifikasi 1 hingga 5. Tingkat Sigifikansi pertama berarti interaksi obat menyebabkan efek yang berat atau mengancam jiwa (severe or life- threatening), efek ini didukung oleh beberapa data yang bersifat suspected, established or probable in well . Tingkat signifikasi kelima merupakan jenis interaksi yang menghasilkan efek yang ringan, dengan tingkat kejadian yang rendah serta belum ada data yang cukup (no good evidence of an altered clinical). Dengan mengetahui signifikasi interaksi obat dapat ditentukan prioritas dalam hal monitoring pasien (Tatro, 2001).

 Dengan mengetahui mekanisme interaksi obat, farmasis dapat menentukan langkah yang tepat dalam pengatasan masalah tersebut. Farmasis dapat menentukan apakah suatu jenis interaksi obat dapat diatasi sendiri, ataukah memerlukan diskusi dengan klinisi/dokter.

Langkah pertama dalam penatalaksanaan

interaksi obat adalah waspada terhadap pasien yang memperoleh obat-obat yang mungkin dapat berinteraksi dengan obat lain terutama apabila diketahui interaksi obat menunjukkan signifikansi level pertama seperti interaksi digoksin-furosemid, isoniasid–rifampicin,

kaptopril-spironolakton.

Beberapa alternatif penatalaksanaan interaksi obat adalah menghindari kombinasi

obat dengan memilih obat pengganti yang tidak berinteraksi, penyesauaian dosis obat, pemantauan pasien atau meneruskan pengobatan seperti sebelumnya jika kombinasi obat yang

berinteraksi tersebut merupakan pengobatan yang optimal atau bila interaksi tersebut tidak

bermakna secara klinis (Fradgley, 2003). Jumlah kejadian interaksi obat-makanan dalam penelitian ini cukup besar. Contoh obat yang berinteraksi dengan makanan pada pasien

rawat inap adalah: aspirin, azitromicin. ciprofloksasin, simetidin, diazepam, digoksin,

furosemid, kaptopril, propanalol dan paracetamol.

Sedangkan obat-obat yang berinteraksi dengan makanan pada pasien rawat jalan adalah: karbamazepin, diazepam, erythromisin, fenitoin, spironolakton , parasetamol, ampisilin, amoksisilin, kaptopril, sefalosporin, klorpromazin, digoksin, furosemid, isoniazid, piroksikam, rifampisin, teofilin, sikloporin, hydralazin, dan siprofloksasin. Makanan dapat mempengaruhi kecepatan dan jumlah obat yang diabsorpsi setelah pemberian obat secara peroral.

Efek yang ditimbulkan bervariasi tergantung dari jenis makanan, obat dan formulasi obat. Beberapa absorpsi obat dapat meningkat dengan adanya makanan, seperti: diazepam, propanolol, dan siklosporin. Sedangkan obat lain absorpsi obat dapat berkurang atau delay dengan adanya makanan. Pengetahuan tentang efek obat pada makanan dalam klinik diperlukan, agar para tenaga kesehatan dapat memberikan informasi kepada pasien kapan obat harus diminum apakah harus bersama makanan atau tidak (McLachlan and Ramzan, 2006).

Hasil penelitian menunjukkan jenis obat yang sering berinteraksi dengan obat lain pada

pasien rawat inap pasien geriatri adalahnfurosemid, kaptopril, aspirin, dan seftriakson.

Sedangkan pada rawat jalan ditemukan obat yang sering berinteraksi adalah fenitoin,

phenobarbital, isoniasid, dan rifampicin.

 Pengetahuan mengenai jenis obat yang sering berinteraksi dapat mempermudah dalam mengidentifikasi adanya interaksi obat pada pengobatan pasien. Tiap jenis pelayanan kesehatan akan mempunyai karakteristik interaksi obat yang spesifik tergantung dari jenis penyakit dan jenis obat yang digunakan.

Untuk menghindari kemungkinan interaksi obat farmasis dapat secara aktif memberikan informasi kepada pasien seperti cara penggunaan obat yang secara tepat, jenis makanan dan minuman yang harus dihindari selama terapi. Melalui pelayanan informasi obat farmasis memegang peranan besar dalam mencegah timbulnya dampak negatif interaksi obat yang tidak hanya mempengaruhi kemanfaatan dan kemanjuran obat namun lebih jauh dapat mempengaruhi rasa aman serta meningkatkan biaya yang harus dikeluarkan pasien.

KESIMPULAN

Dari hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa interaksi obat terjadi pada 59% pasien rawat inap dan 69% pasien rawat jalan. Pada pasien rawat inap ditemukan 125 kejadian interaksi (48 interaksi obat-obat dan 77 interaksi obat-makanan) dengan pola interaksi obat farmakokinetik 36 %, famakodinamik 16 % dan unknown 48 %. Jenis obat yang sering berinteraksi: furosemid, kaptopril, aspirin, dan seftriakson. Sedangkan pada rawat jalan ditemukan 47 kasus interaksi obat-obat dan 81 kasus interaksi obat-makanan dengan pola interaksi obat farmakokinetik 72%, farmakodinamik 19% dan sisanya unknown. Obat yang sering berinteraksi fenitoin, phenobarbital,isoniasid dan rifampicin.

            Besarnya masalah interaksi obat, terutama yang dapat berakibat timbulnya efek samping (adverse drug reaction) dapat meningkat secara bermakna pada populasi masyarakat tertentu  sejalan dengan bertambah banyaknya jumlah obat yang dikonsumsi secara bersamaan setiap hari. Populasi masyarakat yang beresiko tinggi terhadap terjadinya interaksi obat yang tidak di kehendaki adalah kelompok usia lanjut, dan pasien yang sedang menjalani prosedur bedah rumit. Meskipun cukup banyak efek samping obat yang terdeteksi selama uji-uji klinik, namun untuk mengetahui profil keamanan suatu obat seringkali baru di dapatkan setelah obat tersebut sudah digunakan cukup lama dan secara luas di masyarakat, termasuk oleh populasi pasien yang sebelumnya tidak terwakili dalam uji klinik obat tersebut. Diharapkan data data tersebut diperoleh dari laporan pharmacovi-gilance dan post-marketing surveillance.

           

            Hanya interaksi secara farmakodinamik yang dapat diprediksi, dan umumnya efek berlaku untuk segolongan obat dari kelas terapi yang sama (class effect), sedangkan interaksi farmakokinetik tidak dapat diramalkan atau diekstrapolasikan untuk obat dalam klas terapi yang sama, disebabkan adanya perbedaan dalam sifat-sifat  fisiko-kimia obat yang menyebabkan perbedaan profil farmakokinetik.

            Untuk mencegah atau mengurangi terjadinya interaksi obat yang tidak dikehendaki dan mungkin dapat bersifat fatal, beberapa hal berikut dapat dipertimbangkan.

1.      Usahanya memberikan jumlah obat sesedikit mungkin pada tiap-tiap penderita , termasuk pemberian obat-obat  OTC, dan obat-obat herbal

2.      Dalam memberikan obat, perhatian utama pada penderita usia lanjut, pasien dengan penyakit yang sangat berat, pasien dengan adanya disfungsi hati atau ginjal

3.      Sangat berhati=hati jika menggunakan obat-obat dengan batas keamanan sempit (antikoagulandigitalis,antidsiabetik,antiaritmia, antikonvulsan,antipisikotik, antidepresan,imunosupresan,sitostatika), dan obat-obat inhibitor kuat CYP  (ketokanazol,itrakonazol,eritromisin,klaritromisin)

4.      Melakukan monitoring terhadap kejadian interaksi (misal, terhadap tanda, gejala, uji laboratorik) sehingga dapat cepat terdeteksi dan diambil tindakan yang memadai, seperti menyesuaikan dosis menghentikan salah satu semua obat yang digunakan

5.      Minum obat dengan air tawar tidak dengan sari buah/jus,teh,susu

DAFTAR PUSTAKA

Stockley I 1981. Drug Interactions and Their Mechanisms, 3rd reprint. Cambridge University Press, Cambridge.

Grahame-Smith DG & Aronson JK 1985. Oxford Textbook of Clinical Pharmacology and Drug Therapy. Oxford University Press, Oxford

Fradgley S, 2003, Interaksi obat , dalam Farmasi Klinis (Clinical Pharmacy) Menuju Pengobatan Rasionaldan Penghargaan Pilihan Pasien (Aslam M, Tan CK, Prayitno A, Ed), PT Elex Media Komputindo Kelompok Gramedia, Jakarta, hal 119 – 134.

Jankel CA and Speedie SM, 1990, Detecting drug interactions: a review of literature, Ann

pharmacother, Vol. 24, p. 982 - 989 .

Bauman,JL.the role of pharmacokinetics, drug interactions and pharmacogenetics in the acquired long QT syndrome. Eur Heart j.suppl.2001;3:93-100